Andrzej Wierzbicki
konspekt wykładu z genetyki ogólnej
wykład 10 „Ewolucja”
-genetyczne podłoże ważnych procesów - dokończenie
-choroby o podłożu genetycznym determinowane przez wiele genów
-szereg chorób występuje rodzinnie, jednak nie da się ustalić mendlowskiego wzoru dziedziczenia
-współczynnik względnego ryzyka – ile razy większe jest ryzyko zachorowania jeżeli krewny jest chory od ryzyka w populacji
-szereg genów ma wpływ na pojawienie się choroby
-duży wpływ środowiska
-duże projekty szukania genów mogących brać udział w powstawaniu chorób – trudno coś znaleźć, a interakcje są bardzo złożone
-choroba wieńcowa – jeden z przykładów
-prowadzi do zawału serca
-jeżeli jeden z bliźniaków ma zawał przez 65 rokiem życia – drugi ma 7x większe ryzyko zawału niż przeciętnie, dla zwykłego rodzeństwa 3x większe
-u kobiet 15x i 2,5x
-cały szereg genów wpływa bezpośrednio i pośrednio: transport lipidów, krzepnięcie krwi, otyłość, cukrzyca, nadciśnienie
-zaburzenia chromosomowe
-1/2 poronień w pierwszym trymestrze ciąży wynika z mutacji chromosomowych – większość (96%) to mutacje liczbowe
-w sumie 15%, zaburzenia chromosomowe to 7,5%
-część zaburzeń powoduje śmierć zarodka przed implantacją – często nie wykrywane i nie ujęte w statystykach
-5% dzieci z mutacjami chromosomowymi się rodzi, ale tylko część przeżywa
-wśród urodzonych dzieci 1/150 (0,65%) ma zaburzenia chromosomowe
-najpowazniejszy problem to trisomie 21 i X (zespół Downa)
-rzadziej występują bardzo poważne zaburzenia
-znaczenie chorób wywołanych mutacjami chromosomowymi
-nowotwory
-przyczyna nowotworów
-zwiększona proliferacja komórek (różnego rodzaju)
-zdolność do wnikania w inne tkanki i indukowania angiogenezy
-selekcja klonalna
-podłoże genetyczne nowotworów
-mutacje w genach kodujących białka kontrolujące podziały komórkowe
-kontrola podziałów komórkowych jest niezbędna dla różnicowania – tworzenia prawidłowych narządów i tkanek
-każda taka mutacja podlega silnej selekcji pozytywnej – komórki z mutacją zaczynają się szybciej dzielić niż inne
-system regulacji podziałów jest redundantny – jedna mutacja nie powoduje choroby
-sekwencyjne nagromadzenie mutacji prowadzi do rozwoju nowotworu
-w dalszych stadiach udział destabilizacji genomu
-jakie geny ulegają zmutowaniu w nowotworach?
-dwie klasy genów: supresory nowotworów i onkogeny
-Retinoblastoma
-supresor nowotworowy
-białko odpowiedzialne za kontrolę ekspresji genów fazy S
-hamuje ekspresję tych genów poza fazą S
-p53
-supresor nowotworowy
-białko wiążące się do DNA i hamujące podział komórkowy zanim uszkodzenia DNA nie zostaną naprawione
-indukuje apoptozę komórek z nienaprawialnymi uszkodzeniami DNA
-znaczenie apoptozy
-BRCA
-białka uczestniczące w systemie naprawy dwuniciowych pęknięć DNA
-supresor nowotworowy
-telomeraza
-onkogen
-białko wydłużające telomery
-gdy nadmiernie aktywne – komórki mogą się dzielić w sposób nieograniczony
-RET
-onkogen
-kinaza tyrozynowa, receptor substancji aktywujących podziały
-pewne mutacje powodują stałą nadmierną aktywność
-wtedy komórki zaczynają się w sposób niekontrolowany dzielić
-onkogeny
-dominujące
-zmiana wzoru ekspresji lub uzyskanie jakiejś funkcji
-supresory nowotworów
-recesywne
-unieczynnienie
-hipoteza dwóch trafień – oba allele muszą zostać zinaktywowane
-niskie prawdopodobieństwo
-nowotwory dziedziczne
-często się zdarza, że w danej rodzinie nowotwory występują z bardzo dużą częstością
-dziedziczona mutacja – pierwszy krok w onkogenezie jest wykonany we wszystkich komórkach
-w supresorach nowotworów muszą zajść mutacje w obu allelach, gdy jeden jest zmutowany, prawdopodobieństwo mutacji tylko w drugim jest dużo większe
-mutacja w Rb – duża częstość nowotworu retinoblastoma
-mutacja w p53 – duża częstość różnych nowotworów w rodzinie
-mutacja w BRCA – duża częstość nowotworu piersi
-co jest ważniejsze: geny czy środowisko?
-cechy powstające w wyniku działania bardzo wielu genów i wrażliwe na warunki środowiska
-nowotwory
-retinoblastoma – 40% spowodowane dziedziczną mutacją, reszta to spontaniczne mutacje
-nowotwór piersi – jeśli krewna pierwszego stopnia była chora, ryzyko jest 10x większe niż w populacji
-gra czynników genetycznych i środowiskowych
-inteligencja
-dobry przykład złożonej cechy, którą jakoś tam można mierzyć
-porównanie współczynnika korelacji inteligencji między krewnymi żyjącymi razem lub osobno (adopcja)
-żyjący razem mają zawsze wyższą korelację
-im dalsze pokrewieństwo tym mniejsza korelacja
-wychowani razem mają zawsze wyższą korelację niż osobno
-podobny wynik dla porównania rodzic-dziecko i rodzeństwo – to samo podobieństwo genetyczne
-oba elementy mają wpływ, geny chyba większy
-źródła informacji naukowej
-skąd czerpać informacje o najnowszych badaniach? – z czasopism naukowych
-jak się orientować w czasopismach naukowych? – korzystać z baz danych
-baza czasopism biomedycznych
-możliwość przeszukiwania ogromnego zasobu informacji
-baza PubMed – artykuły z wszystkich czasopism z dziedzin biomedycznych wraz ze streszczeniami i linkami do wersji pełnych
-trudność z wyszukaniem odpowiednio małej liczby artykułów
-trudność z odrzuceniem bezwartościowych pozycji
-brak dostępu do niektórych pozycji – trzeba skorzystać z biblioteki
-baza książek
-ten sam adres
-ograniczenie tylko do wyszukiwania
-dlaczego organizmy żywe są takie jakie są?
-poszukiwanie teorii tłumaczącej naturę życia
-jest 1,4 miliona znanych gatunków plus zapewne sporo więcej jeszcze nieopisanych
-skąd wzięło się tyle gatunków, dlaczego akurat takie?
-przed milionami lat żyły zupełnie inne gatunki – wiadomo to z badań osadów
-dlaczego wtedy były inne teraz są inne?
-teoria ewolucji
-sposób na zrozumienie dlaczego życie wygląda tak a nie inaczej i dlaczego właśnie taka była historia życia
-dwa elementy: zmienność i selekcja
-zmienność
-w grupie organizmów zawsze jest pewna zmienność
-przyczyną zmienności są mutacje i crossing-over
-zmienność jest zawsze losowa
-zmienność genetyczna powoduje, że organizmy mają zmienność fenotypową
-selekcja
-praktycznie zawsze zasoby są ograniczone
-przeżywają i wydają potomstwo czy też wydają więcej potomstwa te organizmy, które są najlepiej przystosowane do panujących warunków
-warunki środowiska i konkurencja ze strony innych organizmów
-zmienność jest losowa, a selekcja ukierunkowana
-selekcja prowadzi do systematycznej zmiany cech i w długiej perspektywie do powstawania nowych przystosowań
-na czym polega ewolucja na poziomie molekularnym?
-zmiana częstości alleli
-podmiotem ewolucji jest populacja – grupa organizmów krzyżujących się ze sobą
-podstawowa zmiana ewolucyjna to zmiana częstości allelu w populacji
-przykład: populacja groszku
-kwiaty mogą być białe lub czerwone
-jest pół na pół, ale pszczoły wyraźnie wolą czerwone
-pyłek z czerwonych kwiatów dużo częściej jest używany do zapylania
-w następnym pokoleniu będzie więcej roślin o czerwonych kwiatach
-po kilku pokoleniach białe mogą całkowicie zniknąć
-analogiczny mechanizm dla cech typu wielkość etc.
-gdy oddziaływania między genami i allelami są złożone, sprawa staje się bardzo skomplikowana, ale zasada działania jest podobna
-powstanie nowych alleli
-mutacje różnych rodzajów
-najczęściej powodują utratę lub pogorszenie funkcji
-czasami powodują poprawę funkcji lub nabranie nowej
-powstanie nowych genów
-duplikacja genów
-gen zostaje powielony i jedna kopia spełnia dalej początkową funkcję, a druga nabywa w drodze ewolucji nową funkcję
-mogą się swobodnie gromadzić mutacje
-synonimiczne
-neutralne
-zmiany aminokwasów
-skrócenie lub wydłużenie
-insercje, delecje
-zmiany w sekwencjach regulacyjnych
-najczęściej jedna z kopii genu staje się pseudogenem i w końcu zanika
-gdy mutacja powoduje unieczynnienie produktu
-często dwa prawie identyczne geny długo się utrzymują – redundancja nadaje większą odporność na mutacje
-problem dla badaczy
-funkcje mogą się częściowo pokrywać
-w końcu nowy gen może nabrać zupełnie nowej funkcji
-ewolucja genów globin
-pierwsza duplikacja – mioglobina (funkcja w mięśniach) i właściwe globiny
-druga duplikacja – alfa i beta globiny
-dalsze duplikacja – geny w obrębie rodzin
-ewolucja trypsyny i chymotrypsyny ze wspólnego przodka
-mają specyficzność do różnych aminokwasów
-trypsyna – ala i lys
-chymotrypsyna – phe, trp, tyr
-ewolucja genów HOX
-Drosophila – jedna grupa genów HOX
-lancetnik – dwie grupy, kręgowce – cztery grupy
-wzrost liczby genów odzwierciedla wzrost złożoności
-mechanizm duplikacji genów
-zaburzenia rekombinacji w mejozie
-znaczenie sekwencji repetytywnych rozsianych w genomie
-retrotranspozycja
-przeniesienie genu na retrowirusie lub retrotranspozonie albo w sposób taki jak pseudogeny
-defekty chromosomowe
-powielenie całego genomu (poliploidyzacja), pojedynczego chromosomu lub jego fragmentu
-powielenie bardzo wielu genów
-przypuszczalne znaczenie w ewolucji większości grup organizmów – ślady poliploidyzacji w sekwencjach genomów
-duplikacja i tasowanie domen
-domeny to strukturalnie i funkcjonalnie wyodrębnione fragmenty białka
-powielenie domeny może umożliwić spełnianie nowej funkcji lub ewolucję jednej z domen
-tasowanie domen pozwala na łączenie różnych funkcji cząstkowych w jednym białku i spełnianie nowej roli
-przykład – tkankowy aktywator plazminogenu – jedno z białek systemu krzepnięcia krwi
-cztery domeny
-ewidentnie z trzech różnych białek
-jedna zduplikowana
-wiązanie finronektyny, czynnik wzrostu, wiązanie skrzepu fibrynowego
-nabywanie genów od innych gatunków
-horyzontalny przepływ genów prawdopodobnie ma pewne znaczenie w ewolucji
-najprostszy przykład – przekazywanie genów oporności między gatunkami bakterii na plazmidach
-ciekawsze są przekazy między bardziej oddalonymi organizmami – np. z bakterii do zwierząt
-w skali ewolucyjnej endosymbioza umożliwiła hgt na dużą skalę
-odgadywanie takich zdarzeń z sekwencji
-drzewo filogenetyczne
-trzy grupy
-w dwóch z nich są geny bakteryjne
-może to świadczyć o horyzontalnym transferze genów
-zachodził raczej wielokrotnie
-hipotezy – trudno coś tutaj udowodnić
-genetyka populacji
-zachowanie genów w populacji można ująć w prosty model matematyczny
-populacja w stanie równowagi – podstawowy podmiot genetyki H-W
-losowe kojarzenie
-brak migracji
-losowość doboru naturalnego
-duża wielkość populacji
-brak mutacji
-w populacji w stanie równowagi częstość poszczególnych alleli jest stała
-częstość allelu to liczba alleli / całkowita liczba alleli w danym locus
-gdy jest N osobników organizmu diploidalnego, mają one 2N alleli
-liczba kopii allelu = 2*liczba komozygot + liczba heterozygot
-częstość allelu = (2*liczba komozygot + liczba heterozygot) / 2N
-częstość homozygot AA = p*p
-częstość heterozygot Aa = 2pq
-częstość homozygot aa = q*q
-znając liczbę homozygot można przewidzieć liczbę heterozygot
-dla chorób genetycznych człowieka ta liczba bywa bardzo wysoka
-w przypadku mukowiscydozy (heterozygota 1/25) jest hipoteza, że heterozygotyczność chroni przed cholerą (analogia do anemii sierpowatej)
-odstępstwa od założeń równowagi H-W – to jest właśnie ewolucja
-losowe kojarzenie – dobór płciowy
-brak migracji – wprowadzenie nowych alleli
-losowość doboru naturalnego – eliminowanie alleli
-duża wielkość populacji – dryf genetyczny
-brak mutacji – powstawanie nowych alleli
-dryf genetyczny
-gdy populacja nie jest bardzo duża, wtedy sporą rolę grają zjawiska losowe
-może dojść do sporej zmiany częstości allelu
-ma duże znaczenie w przypadku bardzo rzadkich alleli
-silnie wpływa na propagację mutacji neutralnych
-efekt założyciela – izolowane populacje mogą bardzo się różnić od reszty (przykłady u człowieka)